Paragangliomas (PGL) são tumores neuroendócrinos raros com origem no sistema nervoso autônomo simpático ou parassimpático. Feocromocitoma (FEO) é um subtipo de PGL simpático com origem na medula adrenal, que corresponde a 80 a 85% dos casos. Tais tumores exigem suspeição clínica e diagnóstico eficiente objetivando minimizar a potencial morbimortalidade associada. A hipertensão tem prevalência muito elevada por diversas outras condições e outros sinais e sintomas associados são inespecíficos ou pouco sensíveis. Os tumores acabam em sua maioria sendo diagnosticados inicialmente como incidentalomas, com prevalência de 5 a 7% nesses casos. Até metade desses pacientes são normotensos ou completamente assintomáticos.
Em 2 artigos recém publicados na Endocrine Reviews, os autores reforçam cuidados necessários na investigação desses tumores, enfatizando a solicitação e interpretação correta dos exames laboratoriais e de imagem, com possível impacto na conduta adotada. A necessidade de avaliação molecular e investigação genética também é reforçada.
Na avaliação laboratorial, devemos lembrar que Catecolaminas são secretadas de forma intermitente. Já seus metabólitos (Metanefrinas) são produzidos continuamente e têm meia-vida maior. Dessa forma Metanefrinas livres plasmáticas (MLP) e/ou Metanefrinas fracionadas urinárias (MFU) são consideradas como teste de eleição para o rastreio dos PGL (sensibilidade > 96%). Os testes têm elevado valor preditivo negativo, porém exigem valores inequivocamente elevados (1,5 a >4x o LSN) para diagnóstico definitivo. Para as metanefrinas plasmáticas, a coleta deve ser feita em jejum, com posição supina durante 20 a 30 minutos antes da coleta, para minimizar a ativação simpática. Para as urinárias, dá-se preferencia a coleta de 24h. Alimentos ricos em aminas, cafeína, nicotina, alguns fármacos e doenças agudas ou condições de estresse são possíveis fatores confundidores.
De acordo com o principal produto secretado os PGL podem ser categorizados em 3 grupos:
Fenótipo adrenérgico.
- Elevação isolada de epinefrina/metanefrina ou epi/meta + norepinefrina/normetanefrina.
- Tumor bem diferenciado que costuma estar localizado na adrenal.
- Geralmente < 3cm.
- Paroxismos podem ser comuns, associação frequente com hiperglicemia.
Fenótipo noradrenérgico.
- Elevação isolada de norepinefrina/normetanefrina.
- Grandes tumores adrenais ou de localização extra-adrenal.
- Hipertensão sustentada e taquicardia.
Fenótipo dopaminérgico.
- Elevação isolada de dopamina/metoxitiramina.
- Tumores extra-adrenais (tipicamente localizados na cabeça e no pescoço).
- Assintomáticos ou sintomas atípicos (diarreia, vômitos, hipotensão).
Entre os exames de imagem, a Tomografia com contraste ainda é o exame de escolha na avaliação inicial de massas adrenais. Alguns autores têm advogado que pode-se excluir FEO se densidade <10UH. A Ressonância Magnética pode agregar maiores informações anatômicas, além do característico hipersinal na ponderação em T2 (sinal da lâmpada acesa). Além disso, a RM é o exame preferível para tumores do pescoço e base de crânio. Já os Exames funcionais (cintilografia com MIBG e PET com 18F-FDOPA ou 68Ga-DOTA-SSA) são os exames de escolha no rastreio de metástases ou diante de padrão noradrenérgico ou dopaminérgico.
O tratamento de escolha para a doença potencialmente ressecável é a cirurgia, sendo necessário o preparo apropriado com a bloqueio (doxazosin) podendo ser seguido do b bloqueio (quando da taquicardia persistente. A depleção crônica de volume deve ser corrigida com dieta rica em sal (5g/dia) e hidratação venosa (1 a 2l/dia) nos dias que antecedem a cirurgia. Lembrar que hipotensão é a principal complicação no pós-operatório.
PGLs têm o maior grau de hereditariedade entre TODOS os tumores.
O padrão genético pode dividir os PPGLs em 3 clusters:
- Cluster 1 – pseudohipóxia
- 1A – genes relacionados ao Ciclo de Krebs – SDHX
- 1B – VHL/EPAS
- Ambos atuam na Estabilização do HIF-2α, levando a angiogênese, progressão tumoral, migração, invasão e metástase. Têm padrão Noradrenérgico/dopaminérgico
- Cluster 2 – Kinase-signaling cluster
- Mutações nos genes :RET, NF1, TMEM, MAX
- Padrão adrenérgico
- Cluster 3 – Wnt signaling cluster
- Hiperativação da via Wnt, MAML3, CSDE1
- Maior expressão de cromogranina A
A classificação em um dos clusters é associada a diferentes fenótipos bioquímicos, comportamento clínico e prognóstico de longo prazo. Consequentemente, o teste genético recomendado em TODOS os pacientes.
